| 鄰苯二甲酸酯在體內(nèi)的代謝過程解析 |
| 點(diǎn)擊次數(shù)：5248 更新時(shí)間：2011-11-25 |
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鄰苯二甲酸酯的性質(zhì)與其側(cè)鏈的長短相關(guān)，側(cè)鏈越短，親水性越強(qiáng)，側(cè)鏈越長，支鏈越多，同分異構(gòu)體越多，親油性越強(qiáng)。鄰苯二甲酸酯在體內(nèi)的代謝至少經(jīng)歷兩個(gè)步驟：（1）鄰苯二甲酸酯被水解為初級(jí)代謝物，即鄰苯二甲酸單酯。通常外源性物質(zhì)經(jīng)過體內(nèi)代謝后代謝產(chǎn)物的毒性會(huì)降低，然而對(duì)鄰苯二甲酸酯的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，鄰苯二甲酸酯在代謝為單酯時(shí)生物活性反而增高。短鏈的PAEs在尿液中主要代謝為相應(yīng)的鄰苯二甲酸單酯，而長鏈的PAEs不但可能產(chǎn)生單酯，還可發(fā)生羥基化和氧化反應(yīng)。（2）鄰苯二甲酸單酯、羥基化產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物在尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（uridine5’-diphosphoglucuronyltransferase，UGT）的催化作用下生成親水的葡糖苷酸結(jié)合物。鄰苯二甲酸酯及其在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物如下：鄰苯二甲酸二甲酯［dimethylphthalate（DMP）］的代謝物為鄰苯二甲酸甲酯［monomethylphthalate（MMP）］,鄰苯二甲酸二乙酯［diethylphthalate（DEP）］的代謝物為鄰苯二甲酸乙酯［monoethylphthalate（MEP）］,鄰苯二甲酸二正丁酯［di-n-butylphthalate（DnBP）］的代謝物為鄰苯二甲酸正丁酯[mono-n-butylphthalate（MnBP）］,鄰苯二甲酸二異丁酯［di-iso-butylphthalate（DiBP）］的代謝物為鄰苯二甲酸異丁酯［mono-iso-butylphthalate（MiBP）］,鄰苯二甲酸丁基芐基酯［butylbenzylphthalate（BBzP）］的代謝物為鄰苯二甲酸芐基酯［monobenzylphthalate（MBzP）］,鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯［di（2-ethylhexyl）phthalate（DEHP）］的代謝物為鄰苯二甲酸（2-乙基己基）酯[mono（2-ethylhexyl）phthalate（MEHP）］、鄰苯二甲酸（2-乙基-5羥基己基）酯［mono（2-ethyl-5-hydroxyhexyl）phthalate（MEHHP/5OH-MEHP）］、鄰苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯［mono（2-ethyl-5-oxohexyl）phthalate（MEOHP/5oxo-MEHP）］、鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯［mono（2-ethyl-5-carboxypentyl）phthalate（MECPP/5cx-MEPP）］、鄰苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯［mono（2-carboxymethylhexyl）phthalate（MCMHP/2cx-MMHP）］。
短鏈親水性強(qiáng)的鄰苯二甲酸酯如DEP等在尿液中的代謝物MEP主要以自由態(tài)的形式存在，其中自由態(tài)的MEP約占70%；而對(duì)于親油性較強(qiáng)的鄰苯二甲酸酯如DnBP、BBzP和DEHP等，其代謝物則主要以親水性較強(qiáng)的葡糖苷酸結(jié)合態(tài)形式存在，占90%以上。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，口服DnBP48h內(nèi)，約80%～90%的DnBP代謝至尿液，其代謝物主要是MnBP，約占88%，代謝物主要以葡糖苷酸結(jié)合態(tài)形式存在，僅約6%的MnBP以自由態(tài)形式存在。另外還有鄰苯二甲酸（3￣羥基丁基）酯、鄰苯二甲酸（4-羥基丁基）酯和鄰苯二甲酸三種代謝物，各占8%，2%和2%（1975年Williams等報(bào)道）。BBzP的代謝和DnBP較相似，主要代謝產(chǎn)物MBzP在尿液中以葡糖苷酸結(jié)合態(tài)為主，另外也有小部分代謝為MnBP。
DEHP在鄰苯二甲酸酯類中毒性zui大，其結(jié)構(gòu)存在側(cè)鏈和支鏈，體內(nèi)代謝較為復(fù)雜。首先DEHP會(huì)迅速地代謝為乙基己醇和MEHP。盡管DEHP的產(chǎn)量和用量都很大，是環(huán)境中zui普遍存在的污染物，但是，在人體尿液中其一級(jí)代謝物MEHP的含量卻比用量并不大的DEP等其他鄰苯二甲酸酯所對(duì)應(yīng)的單酯低得多，因此Barr等[17]和Kato等提出了存在其他二級(jí)代謝物的假設(shè)，并在尿液中檢測到鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羥基己基）酯（5OH-MEHP）和鄰苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯（5oxo-MEHP）兩種代謝產(chǎn)物，其濃度分別是MEHP的10倍。這三種代謝產(chǎn)物的總量約為DEHP口服量的44%。從結(jié)構(gòu)推斷MEHP還可能發(fā)生ω氧化生成鄰苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯（5cx-MEPP）和鄰苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯（2cx-MMHP），而且這兩種新的代謝產(chǎn)物已在尿液中被檢出?？诜﨑EHP2h后MEHP達(dá)到zui大值，4h后5OH-MEHP、5oxo-MEHP和5cx-MEPP達(dá)到zui大值，而2cx-MMHP則要8h以后才達(dá)到峰值。對(duì)19個(gè)尿樣分析發(fā)現(xiàn)各種代謝產(chǎn)物的平均濃度從高到低依次為5cx-MEPP、5OH-MEHP、5oxo-MEHP、2cx-MMHP、MEHP[2]。口服DEHP24h后，約67%的DEHP代謝至尿液中，其中5OH-MEHP、5cx-MEPP、5oxo-MEHP、MEHP和2cx-MMHP五種代謝產(chǎn)物所占的比例分別為23.3%，18.5%，15.0%，5.9%和4.2%。另外，約有3.8%DEHP在第2天代謝至尿液中。在此基礎(chǔ)上Silva等又發(fā)現(xiàn)了鄰苯二甲酸（2-乙基-3-羧基丙基）酯［mono（2-ethyl-3-carboxypropyl）phthalate，MECPrP］、鄰苯二甲酸（2-乙基-4-羧基丁基）酯［mono（2-ethyl-4-carboxybutyl）phthalate，MECBP］和鄰苯二甲酸（2（1-氧乙基）己基）酯［mono（2-（1-oxoethyl）hexyl）phthalate，MOEHP］等其他幾種代謝產(chǎn)物。 |
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